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Konkurrierende Risikoanalyse

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Konkurrierende Risikoanalyse bezieht sich auf eine spezielle Art der Überlebensanalyse, die darauf abzielt, die marginale Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses bei Vorhandensein konkurrierender Ereignisse korrekt abzuschätzen. Herkömmliche Methoden zur Beschreibung des Überlebensprozesses, wie die Kaplan-Meier-Produktlimitmethode, sind nicht darauf ausgelegt, die konkurrierende Natur mehrerer Ursachen für dasselbe Ereignis zu berücksichtigen, daher neigen sie zu ungenauen Schätzungen bei der Analyse der Grenzwahrscheinlichkeit für ursachenspezifische Ereignisse. Als Workaround wurde die kumulative Inzidenzfunktion (CIF) vorgeschlagen, um dieses spezielle Problem zu lösen, indem die Grenzwahrscheinlichkeit eines bestimmten Ereignisses als Funktion seiner ursachenspezifischen Wahrscheinlichkeit und der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit geschätzt wird. Diese Methode kombiniert die Idee des Produktlimitansatzes und die Idee konkurrierender kausaler Pfade, was eine interpretierbarere Schätzung der Überlebenserfahrung mehrerer konkurrierender Ereignisse für eine Gruppe von Probanden liefert. Wie viele Analysen umfasst die konkurrierende Risikoanalyse eine nicht-parametrische Methode, die die Verwendung eines modifizierten Chi-Quadrat-Tests zum Vergleich von CIF-Kurven zwischen Gruppen und einen parametrischen Ansatz umfasst, der die CIF basierend auf einer Unterverteilungs-Hazard-Funktion modelliert.

Beschreibung

1. Was ist konkurrierendes Ereignis und konkurrierendes Risiko?

In den Standard-Überlebensdaten wird angenommen, dass die Probanden während der Nachbeobachtung nur eine Art von Ereignis erleben, wie zum Beispiel den Tod durch Brustkrebs. Im Gegenteil, im wirklichen Leben können Probanden möglicherweise mehr als eine Art eines bestimmten Ereignisses erleben. Wenn zum Beispiel die Sterblichkeit von Forschungsinteresse ist, könnten unsere Beobachtungen – ältere Patienten einer onkologischen Abteilung – möglicherweise an einem Herzinfarkt oder Brustkrebs oder sogar an einem Verkehrsunfall sterben. Wenn nur eine dieser verschiedenen Arten von Ereignissen eintreten kann, bezeichnen wir diese Ereignisse als konkurrierende Ereignisse in dem Sinne, dass sie miteinander konkurrieren, um das interessierende Ereignis zu liefern, und das Eintreten einer Art von Ereignis verhindert das Auftreten von die Anderen. Daher bezeichnen wir die Wahrscheinlichkeit dieser Ereignisse als konkurrierende Risiken in dem Sinne, dass die Wahrscheinlichkeit jedes konkurrierenden Ereignisses irgendwie durch die anderen konkurrierenden Ereignisse reguliert wird, was eine geeignete Interpretation hat, um den Überlebensprozess zu beschreiben, der durch mehrere Arten von Ereignissen bestimmt wird .

ist Hiroshima immer noch bestrahlt

Betrachten Sie die folgenden Beispiele, um das konkurrierende Ereignisszenario besser zu verstehen:

1) Ein Patient kann an Brustkrebs oder Schlaganfall sterben, aber nicht an beidem;
3) Ein Soldat kann während eines Kampfes oder bei einem Verkehrsunfall sterben.

In den obigen Beispielen gibt es mehr als einen Weg, auf dem ein Subjekt versagen kann, aber das Versagen, entweder Tod oder Infektion, kann für jedes Subjekt nur einmal auftreten (ohne Berücksichtigung eines wiederkehrenden Ereignisses). Daher schließen sich die durch verschiedene Pfade verursachten Fehler gegenseitig aus und werden daher als konkurrierende Ereignisse bezeichnet. Die Analyse solcher Daten erfordert besondere Überlegungen.

2. Warum sollten wir den Kaplan Meier Estimator nicht verwenden?

Wie bei der Standard-Überlebensanalyse besteht das analytische Ziel für konkurrierende Ereignisdaten darin, die Wahrscheinlichkeit eines Ereignisses unter den vielen möglichen Ereignissen im Laufe der Zeit abzuschätzen, sodass die Versuchspersonen an konkurrierenden Ereignissen scheitern. In den obigen Beispielen möchten wir möglicherweise die Sterblichkeitsrate von Brustkrebs im Zeitverlauf schätzen und wissen, ob sich die Sterblichkeitsrate von Brustkrebs zwischen zwei oder mehr Behandlungsgruppen mit oder ohne Anpassung der Kovariaten unterscheidet. In der Standard-Überlebensanalyse können diese Fragen beantwortet werden, indem die Kaplan-Meier-Produktgrenzmethode verwendet wird, um die Ereigniswahrscheinlichkeit über die Zeit zu erhalten, und das Cox-Proportional-Hazard-Modell, um eine solche Wahrscheinlichkeit vorherzusagen. In ähnlicher Weise beinhaltet der typische Ansatz bei konkurrierenden Ereignisdaten die Verwendung eines KM-Schätzers, um die Wahrscheinlichkeit für jede Art von Ereignis separat zu schätzen, während die anderen konkurrierenden Ereignisse zusätzlich zu denen, die vom Verlust bis zur Nachverfolgung oder dem Rückzug zensiert werden, als zensiert behandelt werden. Diese Methode zur Schätzung der Ereigniswahrscheinlichkeit wird als ursachenspezifische Gefahrenfunktion bezeichnet, die mathematisch ausgedrückt wird als:

Die Zufallsvariable Tc bezeichnet die Zeit bis zum Ausfall vom Ereignistyp c, daher gibt die ursachenspezifische Gefährdungsfunktion hc(t) die momentane Ausfallrate zum Zeitpunkt t vom Ereignistyp c an, wenn zum Zeitpunkt t kein Ausfall vom Ereignis c gegeben ist.

Entsprechend gibt es ein ursachenspezifisches Gefährdungsmodell basierend auf dem Cox-Proportional-Gefahrenmodell in der Form:

Dieses proportionale Hazard-Modell des Ereignistyps c zum Zeitpunkt t lässt zu, dass sich die Auswirkungen der Kovariaten je nach Ereignistyp unterscheiden, wie der tiefgestellte Betakoeffizient nahelegt.

Unter Verwendung dieser Methoden kann man die Ausfallrate für jedes der konkurrierenden Ereignisse separat schätzen. In unserem Beispiel der Brustkrebssterblichkeit sollten, wenn der Tod durch Brustkrebs von Interesse ist, der Tod durch Herzinfarkt und alle anderen Ursachen zusätzlich zu den herkömmlichen zensierten Beobachtungen als zensiert behandelt werden. Dies würde es uns ermöglichen, das ursachenspezifische Risiko für die Brustkrebssterblichkeitsrate abzuschätzen und ein ursachenspezifisches Gefahrenmodell für die Brustkrebssterblichkeitsrate anzupassen. Das gleiche Verfahren kann für den Tod durch Herzinfarkt gelten, wenn es ein Ereignis von Interesse wird.

Ein wichtiger Vorbehalt des ursachenspezifischen Ansatzes besteht darin, dass er immer noch eine unabhängige Zensur für Subjekte voraussetzt, die nicht tatsächlich zensiert wurden, aber bei konkurrierenden Ereignissen gescheitert sind, wie bei Standardzensuren wie Verlusten bei der Nachverfolgung. Angenommen, diese Annahme trifft zu, wenn man sich auf die ursachenspezifische Sterblichkeitsrate durch Brustkrebs konzentriert, dann hätte jedes zensierte Subjekt zum Zeitpunkt t die gleiche Sterblichkeitsrate durch Brustkrebs, unabhängig davon, ob der Grund für die Zensur entweder eine Herz-Kreislauf-Erkrankung oder eine andere Todesursache ist , oder Verlust bei der Nachverfolgung. Diese Annahme entspricht der Aussage, dass konkurrierende Ereignisse unabhängig sind, was die Grundlage für die Gültigkeit des KM-Analysetyps ist. Es gibt jedoch keine Möglichkeit, explizit zu testen, ob diese Annahme für einen bestimmten Datensatz erfüllt ist. Zum Beispiel können wir nie feststellen, ob ein Patient, der an einem Herzinfarkt gestorben ist, an Brustkrebs gestorben wäre, wenn er nicht an einem Herzinfarkt gestorben wäre, da der mögliche Tod durch Krebs bei Patienten, die an einem Herzinfarkt gestorben sind, nicht beobachtet werden kann. Daher haben Schätzungen aus der ursachenspezifischen Gefahrenfunktion keine informative Interpretation, da sie stark auf der Annahme der Unabhängigkeitszensierung beruhen.

3. Was ist die Lösung?

Der derzeit beliebteste alternative Ansatz zur Analyse konkurrierender Ereignisdaten wird die kumulative Inzidenzfunktion (CIF) genannt, die die Grenzwahrscheinlichkeit für jedes konkurrierende Ereignis schätzt. Die marginale Wahrscheinlichkeit ist definiert als die Wahrscheinlichkeit von Probanden, die das interessierende Ereignis tatsächlich entwickelt haben, unabhängig davon, ob sie zensiert wurden oder bei anderen konkurrierenden Ereignissen durchgefallen sind. Im einfachsten Fall, wenn nur ein Ereignis von Interesse ist, sollte der CIF der Schätzung (1-KM) entsprechen. Bei konkurrierenden Ereignissen kann jedoch die marginale Wahrscheinlichkeit jedes konkurrierenden Ereignisses aus dem CIF geschätzt werden, der aus der ursachenspezifischen Gefahr abgeleitet wird, wie wir zuvor besprochen haben. Definitionsgemäß geht die Grenzwahrscheinlichkeit nicht von der Unabhängigkeit konkurrierender Ereignisse aus, und sie hat eine Interpretation, die für Kliniker bei Kosten-Nutzen-Analysen relevanter ist, bei denen die Risikowahrscheinlichkeit zur Bewertung des Behandlungsnutzens verwendet wird.

3.1 Kumulative Inzidenzfunktion (CIF)

Der Aufbau eines CIF ist so einfach wie die KM-Schätzung. Es ist ein Produkt von zwei Schätzungen:

1) Die Schätzung der Gefahr zum bestellten Ausfallzeitpunkt tf für die interessierende Ereignisart, ausgedrückt als:

Dabei bezeichnet mcf die Anzahl der Ereignisse für Risiko c zum Zeitpunkt tf und nf die Anzahl der Probanden zu diesem Zeitpunkt.

2) Die Schätzung der Gesamtwahrscheinlichkeit des Überlebens der vorherigen Zeit (td-1):

wobei S(t) die Gesamtüberlebensfunktion und nicht die ursachenspezifische Überlebensfunktion bezeichnet. Der Grund, warum wir das Gesamtüberleben berücksichtigen müssen, ist einfach, aber wichtig: Ein Subjekt muss alle anderen konkurrierenden Ereignisse überlebt haben, um zum Zeitpunkt tf von Ereignistyp c durchzufallen.

Mit diesen beiden Schätzungen können wir die geschätzte Inzidenzwahrscheinlichkeit des Versagens von Ereignistyp c zum Zeitpunkt tf wie folgt berechnen:

Die Gleichung ist selbsterklärend: Die Ausfallwahrscheinlichkeit von Ereignistyp c zum Zeitpunkt tf ist einfach das Produkt aus dem Überleben der vorangegangenen Zeiträume und der ursachenspezifischen Gefährdung zum Zeitpunkt tf.

Der CIF für Ereignistyp c zum Zeitpunkt tf ist dann die kumulative Summe bis zum Zeitpunkt tf (d. h. von f’=1 bis f’=f) dieser Inzidenzwahrscheinlichkeiten über alle Ausfallzeiten des Ereignistyps c, die wie folgt ausgedrückt wird:

Wie bereits erwähnt, entspricht der CIF dem 1-KM-Schätzer, wenn es kein konkurrierendes Ereignis gibt. Wenn ein konkurrierendes Ereignis vorliegt, unterscheidet sich der CIF vom 1-KM-Schätzer dadurch, dass er die Gesamtüberlebensfunktion S(t) verwendet, die zusätzlich zum interessierenden Ereignis Ausfälle von konkurrierenden Ereignissen zählt, während der 1-KM-Schätzer den Ereignistyp verwendet spezifische Überlebensfunktion Sc(t), die Misserfolge von konkurrierenden Ereignissen als zensiert behandelt.

Durch die Verwendung der Gesamtüberlebensfunktion umgeht CIF die Notwendigkeit, nicht überprüfbare Annahmen über die Unabhängigkeit der Zensur bei konkurrierenden Ereignissen zu treffen. Da S(t) immer kleiner als Sc(t) ist, ist der CIF in konkurrierenden Ereignisdaten immer kleiner als 1-KM-Schätzungen, was bedeutet, dass 1-KM dazu neigt, die Ausfallwahrscheinlichkeit des interessierenden Ereignistyps zu überschätzen . Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die CIF jedes konkurrierenden Ereignisses definitionsgemäß ein Bruchteil des S(t) ist, daher sollte die Summe jedes einzelnen Risikos für alle konkurrierenden Ereignisse dem Gesamtrisiko entsprechen. Diese Eigenschaft von CIF ermöglicht es, die Gesamtgefahr zu analysieren, die praktischere Interpretationen hat.

3.2 Nichtparametrische Analyse

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Gray (1988) schlug einen nicht-parametrischen Test vor, um zwei oder mehr CIFs zu vergleichen. Der Test ist analog zum Log-Rank-Test zum Vergleich von KM-Kurven unter Verwendung einer modifizierten Chi-Quadrat-Teststatistik. Dieser Test erfordert nicht die unabhängige Zensierungsannahme. Bitte lesen Sie den Originalartikel für Details zum Aufbau dieser Teststatistik.

3.3 Parametrische Analyse

Fine und Gray (1999) schlugen ein Proportional-Hazards-Modell vor, das darauf abzielt, den CIF mit Kovariaten zu modellieren, indem die CIF-Kurve als Unterverteilungsfunktion behandelt wird. Die Unterverteilungsfunktion ist analog zum Cox-Proportional-Hazard-Modell, außer dass sie eine von einem CIF abgeleitete Hazard-Funktion (als Unterverteilungs-Hazard bekannt) modelliert. Die Gefährdungsfunktion Fein- und Grauunterverteilung für Ereignistyp c kann wie folgt ausgedrückt werden:

Die obige Funktion schätzt die Gefährdungsrate für Ereignistyp c zum Zeitpunkt t basierend auf dem Risikosatz, der zum Zeitpunkt t verbleibt, nachdem alle zuvor aufgetretenen Ereignistypen berücksichtigt wurden, einschließlich konkurrierender Ereignisse.

Das CIF-basierte proportionale Gefährdungsmodell wird dann wie folgt definiert:

Wirkung der Atombombe

Dieses Modell erfüllte die proportionale Hazard-Annahme für das zu modellierende Subpopulationsrisiko, was bedeutet, dass die allgemeine Hazard-Ratio-Formel im Wesentlichen die gleiche wie beim Cox-Modell ist, mit Ausnahme eines geringfügigen kosmetischen Unterschieds, dass die Betas im Cox-Modell durch Gammas in Fine und . ersetzt werden Grays Modell. Folglich sollten wir die Gammas auf ähnliche Weise interpretieren wie die Betas, die von einem Cox-Modell geschätzt werden, außer dass es die Wirkung bestimmter Kovariaten in Gegenwart konkurrierender Ereignisse schätzt. Das Fein- und Graumodell kann auch erweitert werden, um zeitabhängige Kovariaten zu berücksichtigen.

Heute ist die Analyse konkurrierender Daten entweder mit nicht-parametrischen oder parametrischen Methoden in den wichtigsten Statistikpaketen einschließlich R , STATA und SAS verfügbar.

Lesungen

Lehrbücher & Kapitel

J. D. Kalbfleisch und Ross L. Prentice, „Competing Risks and Multistate Models“, in The Statistical Analysis of Failure Time Data (Hoboken, N.J.: J. Wiley, 2002), S. 247-77.
Die Idee von CIF wurde erstmals in diesem Buch vorgeschlagen. Es liefert Ihnen eine überzeugende Begründung dafür, warum Sie konkurrierende Daten nicht mit der Kaplan-Meier-Methode analysieren können.

David G. Kleinbaum und Mitchel Klein, „Competing Risks Survival Analysis“, in Survival Analysis: A Self-Learning Text (New York: Springer, 2012), S. 425-95.
Diese ganze Seite wurde stark von diesem großartigen Kapitel von Kleinbaum & Klein entlehnt, ich kann es nur empfehlen! PS Generell kann ich alle statistischen Lehrbücher von Kleinbaum wärmstens empfehlen.

Bob Grau (2013). cmprsk: Unterverteilungsanalyse konkurrierender Risiken. R-Paketversion 2.2-6. http://CRAN.R-project.org/package=cmprsk
Dies ist das R-Paket cmprsk-Benutzerhandbuch, es bietet eine benutzerfreundliche Anleitung zur Implementierung dieser Funktionen.

stcrreg — Regression konkurrierender Risiken, StataCorp. 2013. Stata 13 Base-Referenzhandbuch. College Station, TX: Stata Press.
Dies ist das STATA-Benutzerhandbuch, ich weiß sehr wenig darüber, scheint aber für erfahrene STATA-Benutzer informativ zu sein.

Proportional Subdistribution Hazards Model for Competing-Risks Data, SAS Institute Inc. 2013. SAS/STAT® 13.1 User’s Guide: S.5991-5995. Cary, NC: SAS Institute Inc.
Dies ist eines dieser SAS-Forumspapiere, das beschreibt, wie konkurrierende Risiken mit PROC PHREG in SAS analysiert werden. Sehr ausführlich und nützlich.

Methodische Artikel

Prentice, Ross L. et al. Die Analyse von Ausfallzeiten bei konkurrierenden Risiken. Biometrie (1978): 541-554.
Dieses Papier ist dem Buchkapitel von Kalbfleisch und Prentice sehr ähnlich, wahrscheinlich handelt es sich um dasselbe Papier.

Gray, Robert J. Eine Klasse von K-Stichprobentests zum Vergleich der kumulativen Inzidenz eines konkurrierenden Risikos. Die Annalen der Statistik (1988): 1141-1154.
In diesem Artikel wurde der modifizierte Chi-Quadrat-Test vorgeschlagen, um zwei oder mehr CIFs zu vergleichen. Epos!

Gut, Jason P. und Robert J. Gray. Ein Proportional-Hazards-Modell für die Unterverteilung eines konkurrierenden Risikos. Zeitschrift der American Statistical Association 94.446 (1999): 496-509.
In diesem Papier wurden die Unterverteilungs-Hazard-Funktion und das proportionale Hazard-Modell für CIF vorgeschlagen. Epos!

Latouche, Aurélien et al. Falsch spezifiziertes Regressionsmodell für das Unterverteilungsrisiko eines konkurrierenden Risikos. Statistik in der Medizin 26,5 (2007): 965-974.
Dieses Papier kritisierte den Missbrauch der Unterverteilungs-Hazard-Funktion in veröffentlichten Papieren. Es ist irgendwie hilfreich, da es auf einige häufige Fehler bei der Verwendung dieser Methode hingewiesen hat.

Lau, Bryan, Stephen R. Cole und Stephen J. Gange. Konkurrierende Risikoregressionsmodelle für epidemiologische Daten. Amerikanisches Journal für Epidemiologie 170.2 (2009): 244-256.
Dieses Papier bietet eine hervorragende Zusammenfassung des CIF und der konkurrierenden Risikoregression mit anschaulichen Grafiken. Es hat auch eine Anwendung dieser Methode in realen Daten. Sehr nützlich für Epidemiologen.

Zhou, Bingqing et al. Regression konkurrierender Risiken für geschichtete Daten. Biometrie 67,2 (2011): 661-670.
Das Papier erweiterte Grays Methoden, um geschichtete Daten zu analysieren.

Zhou, Bingqing et al. Regression konkurrierender Risiken für geclusterte Daten. Biostatistik 13.3 (2012): 371–383.
Das Papier erweiterte Grays Methoden, um geclusterte Daten zu analysieren.

Andersen, Per Kragh et al. Konkurrierende Risiken in der Epidemiologie: Möglichkeiten und Fallstricke. Internationale Zeitschrift für Epidemiologie 41.3 (2012): 861-870.
Eine gute Zusammenfassung und Kritik von Grays Methoden.

Anwendungsartikel

Wolbers, Marcel et al. Prognosemodelle mit konkurrierenden Risiken: Methoden und Anwendung auf die koronare Risikovorhersage. Epidemiologie 20.4 (2009): 555-561.
Dieses Papier verglich das Modell von Fine und Gray mit dem Standard-Cox-Modell bei der Analyse der Sterblichkeit durch koronare Herzkrankheiten und zeigte, dass das Cox-Modell die Gefahr überschätzte.

post 911 gi rechnungsrechner

Wolbers, Marcel et al. Wettbewerbsrisikoanalysen: Ziele und Ansätze. European Heart Journal (2014): ehu131.
Dieses Papier stammt ebenfalls von Wolbers et al. gibt jedoch einen ausführlicheren Überblick über Grays Methode und eine Beispielanalyse der Wirksamkeit von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren.

Grover, Gurprit, Prafulla Kumar Swain und Vajala Ravi. Ein konkurrierender Risikoansatz mit Zensierung zur Abschätzung der Todeswahrscheinlichkeit von HIV/AIDS-Patienten unter antiretroviraler Therapie in Gegenwart von Kovariaten. Statistik-Forschungsbriefe 3.1 (2014).
Eine klassische Anwendung in der HIV-Behandlungsforschung.

Dignam, James J., Qiang Zhang und Masha Kocherginsky. Die Verwendung und Interpretation von Regressionsmodellen für konkurrierende Risiken. Klinische Krebsforschung 18.8 (2012): 2301-2308.
In diesem Artikel wurden Beispieldaten aus einer klinischen Strahlentherapie-Onkologie-Gruppenstudie für Prostatakrebs verwendet, um zu zeigen, dass verschiedene Gefahrenmodelle zu sehr unterschiedlichen Schlussfolgerungen über denselben Prädiktor führen können.

R-Tutorials

Scrucca, L., A. Santucci und F. Aversa. Konkurrierende Risikoanalyse mit R: ein einfacher Leitfaden für Kliniker. Knochenmarktransplantation 40.4 (2007): 381-387.
Ein sehr schönes Tutorial zum Schätzen von CIF in R für nicht-statistische Personen.

Scrucca, L., A. Santucci und F. Aversa. Regressionsmodellierung konkurrierender Risiken mit R: ein ausführlicher Leitfaden für Kliniker. Knochenmarktransplantation 45,9 (2010): 1388-1395.
Ein sehr schönes Tutorial zum Anpassen der konkurrierenden Risikoregression in R für nicht-statistische Personen.

Scheike, Thomas H. und Mei-Jie Zhang. Analyse konkurrierender Risikodaten mit dem R timereg-Paket. Zeitschrift für Statistiksoftware 38.2 (2011).
Eine Einführung in ein anderes R-Paket timereg als das cmprsk-Paket für die konkurrierende Datenanalyse.

STATA-Tutorials

Coviello, Vincenzo und May Boggess. Schätzung der kumulativen Inzidenz bei konkurrierenden Risiken. STATA-Journal 4 (2004): 103-112.

SAS-Tutorials

Lin, Guixian, Ying So und Gordon Johnston. Analyse von Überlebensdaten mit konkurrierenden Risiken mit SAS-Software. Globales SAS-Forum. vol. 2102. 2012.

Kurse

Sally R. Hinchlie. Konkurrierende Risiken – was, warum, wann und wie? Überlebensanalyse für Nachwuchsforscher, Department of Health Sciences, University of Leicester, 2012
Ein großartiger Vortrag über konkurrierende Risikoanalysen mit vielen Grafiken zum Verständnis der Methode.

Bernhard Haller. Analysis of competing risks data and simulation of data following predened subdistribution hazards, Research Seminar, Institut für Medizinische Statistik und Epidemiologie, Technische Universität München, 2013
Bringen Sie Ihnen bei, wie Sie konkurrierende Daten simulieren können, die etwas schwer zu verfolgen sind

Roberto G. Gutiérrez. Regression konkurrierender Risiken, 2009 australische und neuseeländische Stata Users Group Meeting. StataCorp LP, 2009
Ein Vortrag über die Verwendung von STATA zur Analyse konkurrierender Risikodaten.

Zaixing Shi, Competing Risk Analysis – Epi VI Präsentation, Präsentation der Vorlesung im Frühjahrssemester 2014.
Das sind meine Präsentationsfolien!

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